Альфа-фетопротеин (АФП) Хорионический гонадотропин (β-ХГЧ) СА-125 СА-19-9 СА-15-3 Муциноподобный антиген (МСА)

Нейронспецифическая енолаза (НСЕ) β2-микроглобулин СА-242 Раковый эмбриональный антиген (РЭА) Простато-специфический антиген общий (ПСА) Простато-специфический антиген свободн.(ПСА)

---

 В настоящее время изменение уровней опухолевых маркеров широко используется в диагностике, лечении и при наблюдении за состоянием онкологических больных.

Опухолевые маркеры - это специфические вещества, продуцируемые злокачественными клетками или клетками «хозяина» в ответ на появление онкозаболевания. Они представляют собой макромолекулы (в основном белки с углеводным или липидным компонентом), которые формируются внутри или на поверхности опухолевых клеток или же в результате индукции образуются в других клетках.

Опухолевые маркеры открывают новые возможности в лечении онкологических заболеваний. Они позволяют дифференцировать доброкачественные и злокачественные опухоли, определять стадию заболевания, проводить мониторинг течения заболевания и эффективности лечения, своевременно выявлять рецидив.

Скорость возрастания опухолевого маркера обычно позволяет сделать заключение о природе прогрессирования заболевания, в частности, о метастазировании. Отметим, что рецидивирование или метастазирование может быть обнаружено при помощи опухолевых маркеров более чем за 6 месяцев до клинической манифестации.

При этом именно динамика уровня маркера представляет больший интерес, нежели единичное значение уровня, взятое само по себе.

Кроме того, необходимо помнить, что специфичность отдельно определяемого маркера повышается при комбинировании с несколькими другими онкомаркерами.

В зависимости от чувствительности и специфичности к определенному виду опухоли маркеры делят на главные и второстепенные. Главным является маркер с высокой специфичностью и чувствительностью. Второстепенный (дополнительный) маркер имеет более низкую чувствительность и специфичность, но в комбинации с главным маркером повышает вероятность выявления опухоли. Как правило, по возрастанию его уровня обычно судят о рецидивировании заболевания. 

Альфа-фетопротеин (АФП)

Показания к назначению: 1. Выявление, мо­ниторинг течения и эффективности терапии пер­вичной гепатоцеллюлярной карциномы; 2. Мо­ниторинг, эффективность терапии и диагности­ка гермином; 3. Выявление пороков развития плода (дефекты нервной трубки и брюшной стенки, синдром Дауна) и мониторинг состояния плода в течение беременности.

АФП - гликопротеин (содержит до 4% углеводов) с молекулярной массой 70 кДа. По составу аминокислот и их последовательности сходен с альбумином. Обладает высокой эстроген-связывающей спо­собностью. При беременности АФП вырабатыва­ется клетками желточного мешка, позднее - пе­ченью эмбриона, а также клетками желудочно-кишечного тракта плода.

Для мониторинга антенатального периода важно тестирование АФП в сыворотке крови и амниотической жид­кости беременной. При этом значения АФП, су­щественно превышающие уровень нормы для данного срока беременности, свидетельствуют о дефекте нервной трубки плода. Аномально низ­кие значения АФП после 10 недель беременнос­ти могут свидетельствовать о синдроме Дауна.

В настоящее время постулированы следую­щие основные функции АФП при нормальном развитии плода: 1) поддержание осмотического давления крови плода; 2) предохранение плода от иммунной системы матери; 3) связывание эстрогенов, содержащихся в материнском кровотоке; 4) участие в органогенезе печени.

Нормальные значения АФП в сыворотке кро­ви здорового человека не превыш. 10 нг/мл.

Повышенное содержание АФП обнаружива­ется при гепатоцеллюлярных карциномах и тератокарциномах желточного мешка яичника или яичек. При этом уровень АФП в сыворотке кро­ви (более 1 000 нг/мл) коррелирует с размером растущей опухоли и эффективностью терапии. Снижение концентрации АФП в крови после уда­ления опухоли или лечения до нормального зна­чения служит благоприятным признаком. По­вторное повышение уровня или недостаточное его снижение может свидетельствовать о рецидиве заболевания или наличии метастазов. При злока­чественных опухолях молочной железы, бронхов, колоректальной карциноме у 9% пациентов с ме­тастатическим поражением печени уровень АФП бывает повышен, обычно до 100 нг/мл, и практи­чески никогда не превышает 500 нг/мл. В то же время у таких больных очень высок уровень РЭА. Поэтому сочетанное определение АФП и РЭА по­зволяет дифференцировать эти патологии с пер­вичной гепатоцеллюлярной карциномой.

Определение АФП пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей актив­ности таких ферментов, как щелочная фосфатаза, γ-глутамилтрансфераза, глутаматдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза.

Умеренно повышенные уровни АФП нередко отмечаются при заболеваниях печени нераковой природы с интенсивной регенерацией ее тканей (в том числе при вирусных гепатитах).

Хорионический гонадотропин (β-ХГЧ)

Показания к назначению: ранняя диагности­ка беременности; мониторинг эффективности те­рапии и диагностика рецидивов трофобластических опухолей, хорионкарцином яичка или плаценты, хорионаденом, семином.

ХГЧ - гликопротеин, выделяемый синцитивным слоем трофобласта во время беременности. Состоит из двух субъединиц - альфа и бета, из которых бета-цепь специфична для данного гормона. ХГЧ поддерживает активность и существование желтого тела, принимая эту роль от ЛГ примерно через 8 дней после овуляции, является основным гормоном ранней беременности, стимулирующим развитие эмбриобласта. ХГЧ выделяется с мочой; обнаружение гормона в моче является простым тестом на наличие или отсутствие беременности. Определение ХГЧ в сыворотке используется для ранней диагностики и наблюдения за развитием беременности, выявления угрожающего выкидыша и другой патологии беременности (в первую очередь в группе риска). Самая высокая концентрация ХГЧ во время беременности достигается к 8-10 недели гестации, затем она постепенно понижается вплоть до дня родов. Исчезает из организма в течении первой недели после родов. Более высокая концентрация b-ХГЧ имеет место при многоплодной беременности.

Снижение содержания ХГ наблюдается при внематочной беременности и угрожающем выкидыше (ниже, чем при нормальной беременности). У мужчин и небеременных женщин повышение уровня ХГ является верным признаком наличия злокачест­венной опухоли.

Граница нормы — не выше 5 МЕд/мл у мужчин и небеременных женщин

Повышение концентрации ХГ обнаруживают при пузырном заносе, хорионкарциноме, семино­мах, тератомах яичника и яичек, у больных раком легкого (14% случаев), при раке желудочно-кишечного тракта (до 60%), органов мочепо­ловой системы (30%), при раке толстой и прямой кишки (25-77% в зависимости от размеров опу­холи). Трофобластические неоплазмы, как добро­качественные, так и злокачественные, вызывают увеличение содержания ХГЧ. Наибольшее количество ХГ вырабатывается при хорионэпителиоме - наиболее злокачественной опухоли. Необходимо отме­тить, что, наряду с высокой злокачественностью, хорионэпителиома является одной из немногих локализаций опухолей, которая при условии своевременной диагностики и химиотерапевтического лечения может привести к полному из­лечению (в 95% случаев) при отсутствии метастазов и (в 83%) у больных с метастазами. Чув­ствительность данного маркера при карциноме яичка и плаценты - 100%, при хорионаденоме - 97%, при несеминоматозных герминомах - 48 - 86%, при семиномах – 7 - 14%.

Раковый антиген 125 (СА 125)

Показания к назначению: мониторинг тече­ния и эффективности терапии серозной карци­номы яичника.

Раковый антиген 125 - это гликопротеин с молекулярной массой 200 кДа, представляет собой дифференцировочный антиген, который происходит из дериватов целомического эпите­лия тканей плода. СА-125 - присутствует в плевре, брюшине, перикарде, эпителии бронхов, эпителии труб и шейки матки.

Верхняя граница нормы - 35 Ед/мл. У беременных женщин, в особенности во втором и в третьем триместре, могут наблюдаться концентрации до 65Ед/мл и выше.

Повышенный уровень СА 125 наблюдается в сыворотке крови больных раком яичников. Од­нако значительное повышение его наблюдается и при опухолях желудочно-кишечного тракта, карциноме бронхов, карциноме молочной желе­зы. Иногда уровень СА 125 бывает повышен при воспалительных процессах, захватывающих придатки, и при доброкачественных гинекологи­ческих опухолях. Отмечают незначительное по­вышение этого маркера при беременности, при аутоиммунных заболеваниях, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени.

Углеводный антиген 19-9 (СА 19-9)

Показания к назначению: диагностика кар­циномы поджелудочной железы. После РЭА яв­ляется вторым по важности маркером для диа­гностики карциномы желудка. Возможно при­менение для дифференциальной диагностики карциномы поджелудочной железы и панкреа­тита. Для ранней диагностики карциномы под­желудочной железы не пригоден.

Углеводный антиген СА 19-9 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 10 кДа. СА 19-9 обнаруживают в эпителии желудочно-кишечного тракта плода. Незначительные концентрации обнаруживают в слизистых клетках у взрослых людей, а также в поджелудочной железе, печени, легких.

Верхняя граница нормы - 35 Ед/мл.

Повышение концентрации СА 19-9 в сыво­ротке крови наблюдается при карциноме подже­лудочной железы, однако, корреляции между концентрацией СА 19-9 и массой опухоли нет. Отметим, что если у больных его уровень превы­шает 10 000 Ед/мл, то практически у всех из них имеются отдаленные метастазы. Данный онкомаркер выводится исключительно с желчью. В связи с этим, даже незначительный холестаз может быть причиной существенного повышения уровня СА 19-9. В этих случаях необходим кон­троль активности g-глутамил­трансферазы и ще­лочной фосфатазы. Полезно его определение в некоторых РЭА-отрицательных случаях карци­номы толстого кишечника.

Уровень СА 19-9 может быть повышен при воспалительных процессах желудочно-кишечно­го тракта и печени (обычно до 100 Ед/мл, реже до 500 Ед/мл), при муковисцедозе. 

Раковый антиген 15-3 (СА 15-3)

Показания к назначению: мониторинг тече­ния заболевания и эффективности терапии при карциноме молочной железы. Опережает проявление клинических симптомов на несколько месяцев.

Раковый антиген СА 15-3 представляет со­бой муциноподобный гликопротеин с молеку­лярной массой 300 кДа.

Граница нормы - не выше 28 Ед/мл у здо­ровых небеременных женщин.

Высокие концентрации СА 15 - 3 обнаружи­ваются с высокой специфичностью при карци­номе молочной железы. При опухолях яичников, шейки матки и эндометрия повышение уровня этого маркера наблюдается только на поздних стадиях развития опухоли. При доброкачествен­ных заболеваниях молочной железы и желудочно-кишечного тракта концентрация СА 15-3 не увеличивается. Умеренное возрастание этого маркера наблюдается в третьем триместре бе­ременности (до 50 Ед/мл) и иногда при цирро­зах печени (также до 50 Ед/мл). 

Муциноподобный карцинома-ассоциированный антиген (МСА)

Показания к назначению: мониторинг тече­ния и выявление рецидивов карциномы молоч­ной железы.

Муциноподобный карцинома-ассоциированный антиген представляет собой муцин-гликопротеин с молекулярной массой 350 - 500 кДа.

Граница нормы - не выше 11 Ед/мл.

Повышенный уровень МСА наблюдается в сыворотке крови больных раком молочной желе­зы. Часто это повышение коррелирует со стадией заболевания. Повышенный уровень МСА реги­стрируется у беременных (начиная с 4-го месяца) и в 20% случаев доброкачественных заболеваний печени и мастопатий. Не целесообразно сочетанное использование МСА и СА 15-3, так как при этом диагностическая чувствитель­ность не повышается. В целях повышения чувст­вительности желательна комбинация его с РЭА. 

Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ)

Показания к назначению: диагностика и эф­фективность терапии мелкоклеточной карцино­мы легких (SCLC).

Нейрон-специфическая енолаза - это фермент гликолитической цепи с молекулярной массой 78 кДа. Он выявляется в нейронах, нейроэндокринных клетках нервной системы, а также в эритроцитах и тромбоцитах.

Граница нормы - не выше 12,5 нг/мл.

Повышенный уровень НСЕ обнаруживают у больных мелкоклеточной карциномой легких, а также при опухолях нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения, а также при нейробластоме. Повышенная концентрация НСЕ может встречаться при доброкачествен­ных заболеваниях легких (до 20 нг/мл и чуть выше), поэтому для клинической диагностики рекомендуют более высокий уровень границы (более 25 нг/мл).

b₂-микроглобулин

Показания к назначению: мониторинг мно­жественной миеломы, неходжкинские лимфомы, мониторинг состояния пациентов со СПИД и перенесших трансплантацию органов.

b₂-микроглобулин состоит из 100 аминокис­лот, молекулярная масса 11,8кДа. Обнаруживается на поверхности мембран лимфоцитов, макрофагов, некоторых эпители­альных клеток. b₂-микроглобулин, как свободный, так и свя­занный с HLA, в низкой концентрации выявля­ется во многих биологических жидкостях: в сы­воротке крови, моче, слюне, спинномозговой, амниотической жидкостях. Он свободно проходит через мембрану почечных клубочков, а затем реабсорбируется в проксимальном отделе почечных канальцев. Уменьшение клубочковой фильтра­ции ведет к подъему уровня сывороточного b₂-микроглобулина, а нарушение функции почечных канальцев приводит к экскреции его с мочой.

Границы нормы: в сыворотке крови – 1,0 - 2,4 мг/л.

Уровень b₂-микроглобулина возрастает при миеломах, неходжкинских лимфомах, различных аутоиммунных заболеваниях, нарушении клеточного имму­нитета (например, при СПИДе), состояниях после трансплантации органов. У пациентов с лейкемией повышение уровня b₂-микроглобулина в спинно­мозговой жидкости свидетельствует о вовлече­нии в патологический процесс центральной нервной системы. Тестирование в сыворотке крови и моче в основном проводится при диагностике гломерулонефрита и канальцевых нефропатий. При множественной миеломе этот маркер является наиболее полезным прогности­ческим показателем. 

Раковый антиген 242 (СА 242)

Показания к назначению: основной маркер, используемый для диагностики и мониторинга рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки.

Уникальный маркер, позволяющий проводить диагностику уже на ранних стадиях заболевания. Например, при раке поджелудочной железы на первой стадии заболевания специфичность достигает 90%, а чувствительность теста СА 242 в 1,4 раза выше, чем СА-19.9. Высокая специфичность позволяет успешно использовать тест для дифференциальной диагностики онкологических и доброкачественных гепатобилиарных заболеваний. В последнем случае значительное увеличение уровня СА-242 наблюдается достаточно редко, тогда как повышенные значения СА-19.9 определяются у большого числа пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей, панкреатитами, воспалительными процессами желудочно-кишечного тракта. Благодаря высокой специфичности СА-242 может быть использован в качестве скринингового теста. Кроме того, этот маркер обладает большей прогностической значимостью на всех стадиях заболевания.

Успешно используется комбинация СА-242 и РЭА, что повышает чувствительность тестов при диагностике, обследовании после лечения и выявлении рецидивов заболевания. 

Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

Показания к назначению: мониторинг тече­ния заболевания и эффективности терапии рака толстого кишечника, молочной железы, легкого, для диагностики С-клеточной карциномы. При­годен для скрининга группы риска, но в основ­ном, для мониторинга развития заболевания и эффективности терапии у пациентов с колоректальной карциномой.

Раковый эмбриональный антиген представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 175 - 200 кДа. РЭА является опухолевоэмбриональным антигеном, вырабатывается в тканях пищеварительного тракта эмбриона и плода. После рождения ребенка синтез его подавляется. Поэтому, в сыворотке здоровых взрослых людей он практически не обнаруживается. При развитии опухолей концентрация РЭА в сыворотке крови повышается и достаточно четко отражает состояние злокачественного процесса. На уровень РЭА влияет курение, употребление алкоголя. Для некурящих норма составляет 2.5-5 нг/мл, верхняя граница нормы для здоровых курильщиков - 7-10 нг/мл.

При карциномах пищеварительного тракта и дыхательных путей уровни РЭА в крови значительно выше нормальных, то же наблюдается у больных карциномой молочной железы, головы и шеи, а также у больных злокачественными образованиями соединительно-тканного происхождения. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА возрастает постоянно. У 20-50% больных с соматическими заболеваниями - циррозы печени, хронические гепатиты, панкреатиты, язвенные колиты, болезнь Крона, пневмонии, бронхиты, туберкулез, эмфизема легких, муковисцедоз. аутоиммунные заболевания - обнаруживают повышенный уровень РЭА в сыворотке. Однако в этих случаях уровень РЭА редко превышает 10 нг/мл, а после клинического улучшения может и вообще нормализоваться.

Падение уровня РЭА после терапевтического лечения свидетельствует об уменьшении объема опухоли. После успешной радикальной операции уровень маркера возвращается к нормальному через 6-8 недель. Отсутствие снижения концентрации свидетельствует о неполном удалении опухоли или наличии множественных опухолей. Вторичный подъем уровня РЭА предполагает наличие рецидива или метастазов. 

Простато-специфический антиген (ПСА)

ПСА применяется для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы (наряду с данными пальцевого ректаль­ного исследования, ультразвукового сканирования предстательной железы с биопсией под ультразвуковым контролем).

Простато-специфический антиген (ПСА) является гликопротеином с молекулярной массой 34 кДа. На 90% он состоит из одиночной полипептид­ной цепи из 240 аминокислот, и на 10% - из углеводов. Не так давно он был идентифицирован как специфический антиген простатической ткани - нор­мальной и злокачественной. Он присутствует в нормальной, гиперплазиро­ванной или злокачественно трансформированной ткани простаты, в метастазирующей карциноме простаты, а также в простатической и семен­ной жидкости.

ПСА существует в сыворотке в 3-х основных формах: связанный с белком, в комплексе с a₂-макроглобулином и a₂-антихимотрипсином (АХТ), и в свободном несвязанном состоянии (Св.ПСА). Две последние формы являются иммунологически определяемыми.

Патологически высокая секреция ПСА характерна для малигнизиро­ванных простатических тканей. С иммунологической точки зрения это имеет место при хорошо дифференцированных опухолях. Концентрация ПСА значительно повышается у пациентов с костными метастазами, что демонстрирует их простатический характер. Определение уровня ПСА необходимо при наблюдении за пациентами во время лечения и ремиссии. По изменениям уровня ПСА можно определить чувствительность пораженной простатической ткани к лучевой терапии, химиотерапии и гормональному лечению. У пациентов с радикальной простэктомией нормализация уровня ПСА указывает на полное удаление простатических тканей. У пациентов с предполагаемой ремиссией карциномы простаты повышение уровня ПСА указывает на быстрое прогрессирование болезни (возникновение костных метастаз) и опережает клинические симптомы на несколько месяцев.

Одновременное исследование раково-эмбрионального антигена (РЭА) повышает диагностическую чувствительность анализа.

Соотношение свободного и общего ПСА позволяет повысить точ­ность дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачествен­ной гиперплазии простаты. В случае доброкачественного процесса это соотношение выше, чем при злокачественном новообразовании, что связа­но, по-видимому, с повышенной продукцией АХТ, секретируемого рако­выми клетками простаты.

Уровень общего ПСА между 4 и 10 нг/мл представляет наибольшие трудности для интерпретации результатов, так как включает примерно 26% мужчин с раком простаты и 74% больных с доброкачественными заболева­ниями.

Определение Св.ПСА следует проводить при значениях общего ПСА менее 20 нг/мл, так как при цифрах больше 20 нг/мл случаи доброкачест­венного процесса единичны.

При получении значений Св.ПСА/ПСА - 15% и ниже диагноз рака простаты наиболее вероятен. Показатели выше 50% характерны для паци­ентов с отсутствием как доброкачественного, так и злокачественного про­цесса. В диапазоне от 15% до 50% вероятность злокачественного заболевания тем выше, чем ниже полученный процент соотношения Св.ПСА/ПСА.

В современной урологии наряду с таким методом, как биопсия опре­деление соотношения Св.ПСА/ПСА является обязательной рекомендацией для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных заболеваний предстательной железы.

Однако, анализом на ПСА в сыворотке не следует пользоваться в качестве теста в диагностике рака предстательной железы из-за относительно низкой кор­реляции между уровнем ПСА и ранней фазой развития рака предстатель­ной железы. При мониторинге лечения концентрацию ПСА следует сравнивать с пре­дыдущими показаниями концентрации в сыворотке данного пациента, а не с нормальными значениями для всей популяции. 

Помните:

• Наибольший интерес представляет динамика уровня маркёра.

• Специфичность тестов повышается при комбинировании нескольких онкомаркеров.

Надеемся, проводимые в лаборатории тесты, а также подборка информации помогут улучшить качество диагностики онкологических заболеваний. Благодарим за сотрудничество.